一直以來，我們從來不認(rèn)為孩子出生時的啼哭意味著什么，相反，產(chǎn)房中的哭聲對于新媽咪和醫(yī)生來說都是一種安慰，它給大家?guī)淼氖切牢康奈⑿?。然而?/span>孩子的啼哭真的沒有含義嗎？他們能感知疼痛嗎？如何能讓寶貝減少痛感？其實，孩子已經(jīng)用很多形式表達(dá)了他們對疼痛的感知，像哭鬧，面部表達(dá)（面部脹起，出現(xiàn)褶皺，擠眼睛，皺眉頭，下巴顫動），身體的移動（身體會痙攣，試圖逃開，搖晃手臂，用手推開，用一條腿去蹬另一條腿），這些動作的發(fā)生都是孩子感受到了疼痛，只是很多時候被我們忽略掉了。國內(nèi)外不少研究表明，兒童疼痛對他以后的生長發(fā)育起到了很嚴(yán)重的影響。根據(jù)研究表明，我們對于兒童的疼痛存在三個相當(dāng)嚴(yán)重的誤區(qū)和認(rèn)知：^[10]

誤區(qū)一：嬰幼兒感受不到疼痛。

上個世紀(jì)七十年代醫(yī)學(xué)界有一種盛行的觀點：嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)不成熟，對于痛覺有識別與表達(dá)的障礙。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)有足夠的科學(xué)研究顯示：嬰幼兒的痛覺傳導(dǎo)在解剖學(xué)和功能方面均已完備。與成年人一樣，嬰幼兒可由無髓鞘的C纖維傳導(dǎo)外周痛覺信息。A一δ纖維無完整髓鞘，并且在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟前，對傳人的刺激往往會產(chǎn)生夸大的疼痛過敏反應(yīng)。嬰幼兒比成人有更多的皮膚神經(jīng)末梢，對疼痛的感知比年長兒和成人更彌漫、強(qiáng)烈和持久。

誤區(qū)二：胎齡越小，痛感越弱。

以往人們認(rèn)為：嬰幼兒可能由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼不成熟而導(dǎo)致他們對于疼痛的反應(yīng)減少。而今越來越多的研究發(fā)現(xiàn)：早產(chǎn)兒對于疼痛比足月兒更為敏感。

誤區(qū)三：嬰幼兒疼痛是暫時性的。

嬰幼兒會產(chǎn)生持續(xù)的疼痛作用，重復(fù)的傷害性刺激可導(dǎo)致慢性疼痛綜合征。最新證據(jù)顯示，反復(fù)疼痛刺激會導(dǎo)致長期影響。

參考文獻(xiàn)：張小英（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心），新生兒疼痛研究進(jìn)展.中華護(hù)理學(xué)會第2屆護(hù)理學(xué)術(shù)年會——國際兒科護(hù)理學(xué)術(shù)研討會暨全國兒科護(hù)理學(xué)術(shù)交流會議論文匯編(2010).

以下是小編（佑好，公眾號：佑創(chuàng)偉業(yè)）查詢到的南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院對新生兒疼痛對兒童行為發(fā)育的影響和機(jī)制的研究成果，詳細(xì)描述了疼痛對新生兒成長發(fā)育的影響。

新生兒疼痛對兒童行為發(fā)育的影響和機(jī)制研究進(jìn)展

夏冬晴，陳夢瑩，李曉南

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院兒童保健科，江蘇 南京210008

摘 要： 臨床調(diào)查顯示，入住NICU的新生兒，尤其是早產(chǎn)兒暴露于頻繁的致痛性操作，這些未予任何干預(yù)的疼痛刺激對兒童遠(yuǎn)期健康的影響已引起兒科醫(yī)師越來越多的關(guān)注?；谛律鷥涸缙诮?jīng)歷大量致痛性操作的現(xiàn)狀和生命早期腦發(fā)育的可塑性，本文將綜述新生兒疼痛對兒童行為發(fā)育的影響和機(jī)制兩方面的研究現(xiàn)狀，為新生兒疼痛的早期預(yù)防和干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞： 新生兒疼痛；行為發(fā)育；早期生命；應(yīng)激

中國每年約有117萬早產(chǎn)兒出生，占全球總早產(chǎn)兒出生率的7.8％^［１］。這些早產(chǎn)兒在住院期間因診療需要，經(jīng)歷了大量的致痛性操作。既往認(rèn)為新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不健全，對疼痛不敏感，故對其未予重視。直到1987年Anand等^［２］首次提出新生期疼痛會對兒童產(chǎn)生不良影響，新生兒疼痛逐漸引起人們的關(guān)注。

1 新生兒疼痛的定義

1986年國際疼痛協(xié)會(International Asscociation for the Study of Pain,IASP) 正式將^“疼痛^”定義為“一種不愉快的感覺和伴有實際或潛在組織損傷的情緒體驗，或是一種傷害”^［3］。因新生兒不能表達(dá)疼痛，繼而疼痛被重新定義為：在個體發(fā)育早期出現(xiàn)的、提供保護(hù)目的并防止組織損傷的信號系統(tǒng)。

2 新生期疼痛的來源與管理現(xiàn)狀

早產(chǎn)兒，特別是超低出生胎齡兒(extremely low gestational age,ELGA)。在出生后需要在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit,NICU)進(jìn)行治療。其診療措施包括頻繁、反復(fù)的致痛性操作，如足底穿刺、動靜脈穿刺或置管、氣管插管、氣管內(nèi)吸引和腰椎穿刺等。這些操作給脆弱的生命帶來反復(fù)的操作性疼痛，多中心的流行病學(xué)調(diào)查顯示：歐美發(fā)達(dá)國家新生兒住院期間經(jīng)歷了50～90次致痛性操作^［４］；作者前期研究也顯示，早產(chǎn)兒在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)經(jīng)歷了100次中至重度的致痛性操作^［５］。

雖然國際上有推薦的新生兒疼痛管理策略，甚至美國、加拿大等國家將操作性疼痛的日常干預(yù)措施納入了臨床工作指南，但只有36.6％的致痛性操作得到鎮(zhèn)痛處理^［４］；在中國，由于尚未建立新生兒疼痛管理指南，加上懼怕與鎮(zhèn)痛藥有關(guān)的不良反應(yīng)，長久以來新生兒疼痛得不到及時處理^［５］。這些未經(jīng)干預(yù)的疼痛經(jīng)歷，對生理情況不穩(wěn)定的新生兒的腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可能產(chǎn)生長期的影響。

3 新生期疼痛對行為發(fā)育的影響

生命早期是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期，而早產(chǎn)兒由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善導(dǎo)致其更易損傷。新生兒，尤其是接受大量致痛性操作的早產(chǎn)兒和危重兒，對包括疼痛在內(nèi)的一系列急性應(yīng)激，會產(chǎn)生以內(nèi)分泌、免疫、植物神經(jīng)和行為改變?yōu)樘卣鞯倪m應(yīng)性改變，進(jìn)而造成近遠(yuǎn)期不良影響。

3.1 近期行為的改變 早期疼痛刺激環(huán)境下，新生兒表現(xiàn)為生理指標(biāo)、應(yīng)激激素水平、行為方式、哭聲方式、臉部表情和睡眠狀態(tài)等一系列改變^［６］。自主生理反應(yīng)的改變包括心率、血壓、血氧飽和度、呼吸、顱內(nèi)壓及心律等改變；行為變化包括哭聲、面部表情、呻吟、肢體活動及行為狀態(tài)（如睡眠和食欲）改變^［７］。

3.2 遠(yuǎn)期行為的改變 如果疼痛持續(xù)或反復(fù)，這些未經(jīng)干預(yù)的疼痛和應(yīng)激刺激可產(chǎn)生長遠(yuǎn)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒期反復(fù)疼痛不僅影響日后的疼痛行為反應(yīng)，還將導(dǎo)致行為發(fā)育遲緩和情感認(rèn)知紊亂及成年后社會表型改變^［８］。

生后早期反復(fù)、多次疼痛刺激會引起疼痛敏感性的變化，包括痛覺過敏和痛覺減退。經(jīng)歷反復(fù)疼痛刺激的足月兒對后繼疼痛刺激反應(yīng)增強(qiáng)^［９］，而早產(chǎn)兒對后繼疼痛刺激反應(yīng)減弱^［10］。這種疼痛敏感性改變不僅出現(xiàn)在新生兒期及嬰幼兒期，甚至可持續(xù)至學(xué)齡期和青少年期，最終可能導(dǎo)致慢性疼痛綜合征形成^［11］。

臨床調(diào)查顯示，新生兒期針刺性疼痛數(shù)量的增加，造成嬰兒認(rèn)知和運(yùn)動功能下降，焦慮、抑郁、退縮等內(nèi)向性行為增加^［12］；同時，在學(xué)齡期出現(xiàn)智力水平降低，腦相關(guān)功能區(qū)微結(jié)構(gòu)異常^［13］。早期疼痛刺激和環(huán)境應(yīng)激會導(dǎo)致早產(chǎn)兒認(rèn)知缺陷，學(xué)習(xí)障礙，運(yùn)動能力減弱，注意力－多動障礙和社會心理問題。動物研究也證明，早期經(jīng)歷反復(fù)針刺性疼痛表現(xiàn)出焦慮、警覺、退縮樣行為^［14］；經(jīng)歷新生期炎性疼痛的大鼠在成年期表現(xiàn)出應(yīng)激敏感性下降以及海馬依賴的記憶受損^［15］。

4 新生期疼痛刺激產(chǎn)生不良影響的可能機(jī)制

生命早期不良環(huán)境刺激如宮內(nèi)發(fā)育不良或營養(yǎng)過剩、母子分離等會引起人類大腦生物表型的改變及其成年后社會表型的變化。與之相似，疼痛刺激也同樣影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和應(yīng)激反應(yīng)，其可能涉及的機(jī)制如下：

4.1 新生兒痛覺傳導(dǎo)系統(tǒng)的神經(jīng)解剖學(xué)發(fā)育  也已證明，新生兒在出生時即對疼痛敏感，甚至過敏，這與新生兒痛覺傳導(dǎo)系統(tǒng)特殊性有關(guān)^［16］：新生兒的A－δ纖維無完整的髓鞘，對傳入的疼痛刺激會產(chǎn)生夸大的疼痛過敏反應(yīng)；外周痛覺感受器發(fā)育不成熟，興奮閾值低，較低的疼痛刺激即可上傳至中樞；下行疼痛抑制通路發(fā)育晚，閾值高，對疼痛刺激會出現(xiàn)夸大和泛化的全身反應(yīng)。而痛覺傳導(dǎo)通路在嬰幼兒期仍然處于發(fā)育階段，具有可塑性，外界的疼痛刺激會影響到痛覺傳導(dǎo)通路的發(fā)育和成熟^［17］。

4.2 突觸可塑性改變 生命早期是腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，嬰兒大腦具有很強(qiáng)的可塑性和修復(fù)力，即大腦可以被環(huán)境或經(jīng)驗所修飾，具有在外界環(huán)境或經(jīng)驗的作用下不斷塑造其結(jié)構(gòu)和功能的能力^［18］。適當(dāng)?shù)呢S富環(huán)境刺激可以促進(jìn)嬰兒大腦的發(fā)育；相反，不良刺激可造成神經(jīng)突觸可塑性受損。觀察孕期持續(xù)應(yīng)激母鼠的子代發(fā)現(xiàn)其在成年期空間學(xué)習(xí)記憶受損伴隨海馬突觸可塑性相關(guān)受體(N-methyl-Daspartic acid receptor,NMDA)受體亞型NR1和NR2B表達(dá)的減少^［19］；在早期炎性疼痛模型中也發(fā)現(xiàn)，生后炎性疼痛刺激后，小鼠在成年期出現(xiàn)疼痛增敏伴隨海馬NM－DA受體亞型NR1、GluN2C表達(dá)減少^［20］。

4.3 下丘腦－垂體－腎上腺軸適應(yīng)性改變 下丘腦－垂體－腎上腺（hypothalamic-pituitar-adrenal axis，HPA）軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生物體應(yīng)激反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素水平。大量研究證明，早期生命不良應(yīng)激，如虐待、母子分離、不良養(yǎng)育行為等可致HPA軸改變^［21］：海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)降低，負(fù)反饋作用減弱，使腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子過度釋放，外周血中糖皮質(zhì)激素水平升高，對應(yīng)激反應(yīng)過度。進(jìn)一步，本課題組研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒在反復(fù)疼痛刺激后血漿皮質(zhì)醇濃度降低，并與疼痛刺激次數(shù)密切相關(guān)；Grunau等^［22］也發(fā)現(xiàn)，早期疼痛經(jīng)歷使早產(chǎn)兒外周皮質(zhì)醇下降持續(xù)到生后3月，在生后8月及18月時則出現(xiàn)明顯的皮質(zhì)醇水平增高。

4.4 中樞5－羥色胺改變5－羥色胺 （serotonin，5－HT）作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如下丘腦、邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)，直接參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長發(fā)育和情緒、精神活動。急慢性應(yīng)激均可引起中樞5－HT功能改變，從而產(chǎn)生抑郁焦慮樣表現(xiàn)、學(xué)習(xí)記憶功能減退等^［23］。進(jìn)一步，海馬區(qū)的5－HT可以對海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，參與調(diào)節(jié)HPA軸。早期生命不良應(yīng)激會對中樞5－HT功能造成影響：兒童期受虐應(yīng)激會導(dǎo)致成年大腦5－HT功能的降低^［23］；有關(guān)斷乳后社會隔離研究也顯示早期應(yīng)激對5－HT系統(tǒng)活動的持續(xù)影響，例如社會隔離降低大鼠海馬5－HT水平，減少大鼠海馬的5－HT 能神經(jīng)投射^［25］。

4.5 表觀遺傳學(xué)的改變  Barker^［26］提 出 的DOHaD理論（development origins of adult health and disease）為早期不良環(huán)境刺激導(dǎo)致的遠(yuǎn)期健康損害的病理機(jī)制提供了新的思路：“當(dāng)各種不利因素作用于某個器官發(fā)育的關(guān)鍵時期，將引起其結(jié)構(gòu)或功能的長期以至終生的影響，即使脫離不良環(huán)境其影響也難以改變，即程序化改變”。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的表觀遺傳學(xué)改變在胎兒發(fā)育期最為明顯。在胎兒期和新生兒期，DNA 的甲基化程度可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，高甲基化抑制基因的表達(dá)，低甲基化促進(jìn)基因的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，與同齡足月兒相比，早期經(jīng)歷疼痛刺激的早產(chǎn)兒5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白啟動子區(qū)的甲基化更為顯著，更易產(chǎn)生抑郁樣表現(xiàn)^［27］；早期經(jīng)歷疼痛刺激的大鼠出現(xiàn)HPA程序化改變。由此提示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期經(jīng)歷反復(fù)疼痛刺激會引起表觀遺傳的修飾異常，最終改變個體表型。

5 新生期疼痛的潛在干預(yù)策略及機(jī)制

臨床上常見的疼痛干預(yù)藥物有阿片類鎮(zhèn)痛藥物、非阿片類藥物和局部麻醉藥物等。藥物干預(yù)因其副作用和適用范圍，臨床應(yīng)用有很大局限性。

非藥物干預(yù)包括體位療法、撫觸、聽覺和嗅覺療法、非營養(yǎng)性吮吸和母乳吸吮等，上述干預(yù)措施更加容易得到家長的配合。體位療法是一種以體位刺激緩解疼痛的方式，能夠顯著降低致痛性操作引起的疼痛，尤其對氣道吸引產(chǎn)生的疼痛效果明顯^［28］。聽覺療法和嗅覺療法均是通過模擬母親子宮環(huán)境來緩解新生兒的疼痛，可改善嬰兒在致痛操作中生理行為的穩(wěn)定性，并減少疼痛反應(yīng)^［29］。非營養(yǎng)性吸吮（non-nutritive sucking，NNS）是目前使用最多的安撫措施，可以減輕早產(chǎn)兒的激惹狀態(tài)，穩(wěn)定生理行為^［30］；同時可使患兒處于安靜狀態(tài)，起到撫慰效果。

這些非藥物干預(yù)的機(jī)制可用Melzack等^［31］提出的閘門控制學(xué)說（gate control theory）解釋：當(dāng)某些輕觸、揉搓、按摩刺激時，興奮Aδ纖維，促使膠質(zhì)區(qū)抑制性中間神經(jīng)元興奮，關(guān)閉閘門，抑制背角投射神經(jīng)元活動，從而阻遏或減少傷害性信息向高位中樞傳遞，使疼痛緩解。同時多種感覺干預(yù)刺激可激活大腦皮層系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)的抑制下行通路，阻斷痛覺刺激向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入^［32］。干預(yù)的刺激越強(qiáng)，更易阻斷疼痛傳導(dǎo)。因此多模式的干預(yù)方式，如袋鼠式護(hù)理、母乳喂養(yǎng)、NNS，這些包含多感官的干預(yù)，比單一模式干預(yù)更有效。

干預(yù)手段如口服蔗糖、撫觸等可促進(jìn)中樞阿片樣物質(zhì)的釋放，或激活腦神經(jīng)肽系統(tǒng)，促進(jìn)壓力適應(yīng)能力發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用^［33］。口服蔗糖能促進(jìn)中樞分泌內(nèi)啡肽產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，即使運(yùn)用內(nèi)啡肽拮抗劑納洛酮也無法抵消該作用^［34］。另外，NNS、糖水?dāng)z入和母乳吸吮均可通過刺激口腔觸覺受體提高疼痛閾值，促進(jìn)內(nèi)源性痛覺調(diào)制遞質(zhì)釋放，并能降低周圍神經(jīng)的敏感性^［35］。這些因素共同減弱了疼痛化學(xué)物質(zhì)的傳導(dǎo)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

6 總結(jié)與展望

新生兒疼痛發(fā)生在個體最脆弱、內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定、外環(huán)境不能適應(yīng)的時期，也是機(jī)體各系統(tǒng)特別是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期。關(guān)注兒童，尤其新生兒期疼痛對遠(yuǎn)期行為發(fā)育健康的影響，積極開展新生兒疼痛機(jī)制的研究，推動中國新生兒疼痛管理指南的制定應(yīng)成為未來兒科尤其是新生兒和兒童保健工作的一個重要方向。

佑好鎮(zhèn)痛器是國內(nèi)獨(dú)家專利產(chǎn)品，在肌注、疫苗注射時能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，立即起效，純物理作用，無任何毒副作用，作用原理就是文末提到的Melzack等^［31］提出的閘門控制學(xué)說（gate control theory），但是鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于文中提到的其他非藥物干預(yù)手段。

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